1963 ‚entführt‘ der CIA-Agent Napoleon Solo (Henry Cavill) in Ost-Berlin Gaby Teller (Alicia Vikander), um sie vor dem KGB in Sicherzeit zu bringen, die ebenfalls hinter der Tochter des deutschen Atomwissenschaftlers Dr. Udo Teller (Christian Berkel) her sind.
Sie sollen gemeinsam die beiden italienischen Nazi-Sympathisanten Alexander (Luca Calvani) und Victoria Vinciguerra (Elizabeth Debicki) stoppen, die Teller zum Bau ihrer eigenen privaten Atomwaffe benutzen.
Zusammen mit Gaby, deren Onkel Rudi (Sylvester Groth) für die Vinciguerras arbeitet, reisen die beiden Agenten, nach Rom.
Am Abend brechen Solo und Kuryakin in die Werft der Vinziguerras ein und finden dort Spuren von Uran. Auf der Flucht ins Wasser ertrinkt Kuryakin fast, wird aber von Solo gerettet.
Am nächsten Tag trifft sich Gaby mit Rudi und Alexander und verrät Kuryakin und Solo an das Ehepaar Vinziguerra.